Posiadał też niskazitelną reputację człowieka głębokiej wiary i reformatora. Dzięki wsparciu Latina Orsiniego, Francesca Gonzagi oraz Rodriga Borgii (późniejszego papieża Aleksandra VI) w 1471 roku zyskał papieską tiarę, za co odwdzięczył się protektorom lukratywnymi urzędami i tytułami. Jego wybór zapowiadał panowanie roztropnego, oddanego Kościołowi, uczonego męża, który zobowiązał się poprzez tzw. kapitulację wyborczą do zwołania synodu i odstąpienia od nepotyzmu. Warunki te okazały się jednak trudne do spełnienia. Zaraz po intronizacji nowo upieczony papież zaczął nominować na dygnitarskie stanowiska swych bratanków, siostrzeńców i innych krewnych. Siedmiu z nich nadał kardynalskie kapelusze, innym urzędy i tytuły. Mimo że papiestwo już wcześniej oparte było na nepotyzmie, Sykstus doprowadził go do karykaturalnych rozmiarów. Jego śladem pójdą kolejni papieże. Ale na tym nie koniec. Aby ugruntować znaczenie rodu, potrzebne były ziemskie posiadłości, które na wieki zabezpieczyłyby jego przetrwanie. Działania mające to na celu doprowadziły do ciągnących się latami konfliktów zbrojnych i zatargów, w których trudno dopatrzeć się dbałości o interesy Państwa Kościelnego. Należy przyjąć, że za aprobatą papieża doszło też do zamachu na władcę Florencji Wawrzyńca Wspaniałego i jego brata Giuliana. Jak wiemy, ostatecznym efektem była jednak nie zmiana władcy, a jedynie krwawa zemsta Medyceuszy, między innymi na rodzinie Pazzich, z którą bratanek papieża uknuł spisek.

Za pontyfikatu Sykstusa IV oddawanie urzędów kościelnych ludziom niegodnym i skorumpowanym było zjawiskiem powszechnym, prowadzącym w rezultacie do zeświecczenia Kurii Rzymskiej. Pieniądze biskup Rzymu pozyskiwał na różne, często kontrowersyjne, aczkolwiek skuteczne sposoby. Jednym z nich było otwarcie w mieście dochodowego lupanaru (burdelu), którego przychody przynosiły pokaźny zysk, a także opodatkowanie prostytutek, sprzedawanie stanowisk i godności kościelnych, płatne odpusty za zmarłych i rozdawane synekury w zamian za wysokie łapówki. Nie można się papieżowi dziwić, jego ambicje stworzenia z Rzymu miasta reprezentacyjnego i centrum sztuki kosztowały fortunę.

Pomimo wojen, które wciąż prowadził, i spraw rodzinno-dynastycznych, które wymagały dużych nakładów pieniężnych, był mecenasem sztuki i godnym podziwu fundatorem, jakiego Rzym jeszcze nie widział. W tym względzie nazwać go można „wielkim” papieżem. Był też osobą światłą i jest rzeczą wręcz niepojętą, jak w jednym człowieku zachłanność i ambicja mogły w takiej mierze współgrać z wrażliwością na sztukę, naukę i wiarę. To dzięki niemu Rzym wzbogacił się o nowe kościoły, ale też zyskał uporządkowane, szerokie ulice i place oraz odnowione mury miejskie. Miasto – stolica Christianitas – miało zadziwić i wprawić w zachwyt przybyłych w związku z Rokiem Jubileuszowym 1475 pielgrzymów, wśród których były koronowane głowy z całej Europy. Renowacji i rozbudowie poddany został szpital św. Ducha (Ospedale di Santo Spirito), wzniesiono też most Ponte Sisto (1474), usprawniający przepływ pielgrzymów do Watykanu. Zasługą papieża była ponadto konserwacja licznych, podupadających świątyń, w tym czterech najważniejszych bazylik patriarchalnych, a także przeniesienie na Kapitol znajdujących się w posiadaniu Kościoła antycznych rzeźb, co dało początek przyszłemu muzeum (Musei Capitolini), rozbudowa Biblioteki Watykańskiej i otwarcie jej dla publiczności, popieranie rozwoju nauki, jak również powołanie do życia różnego typu ugrupowań artystycznych i muzycznych. Sykstus IV otaczał się humanistami, kupował manuskrypty, protegował artystów. Na jego zaproszenie przybyli do Rzymu najznakomitsi ówcześni rzeźbiarze, ale przede wszystkim malarze, zatrudnieni do dekoracji powstałej z jego inicjatywy kaplicy (Sykstyńskiej). Powierzenie im pracy nad ozdobieniem ścian tego przybytku było niespotykanym do tej pory przedsięwzięciem artystycznym.

Zajadła krytyka, z jaką spotykał się papież już ze strony swoich współczesnych, była w dużej mierze przesadzona i kłamliwa. Imputowano mu posiadanie sześciorga nieślubnych dzieci, w tym jednego z własną siostrą, oraz homoseksualizm. Duża część tych zarzutów wyszła spod pióra ówczesnego pisarza senatu, Stefana Infessury, podopiecznego rodu Colonnów, zaciekłych wrogów papieża i jego rodziny. W swoim Rzymskim dzienniku Infessura pisze o skąpstwie, próżności, chciwości, pysze, przepychu, w których żył papież, i o jego okrucieństwie wobec ludzi, którzy ginęli w rozpętanych przez niego wojnach. Kalumnie te były propagandową agitacją, mającą papieża w oczach rzymian zdeprecjonować, co też w dużej mierze się udało. Gdy Sykstus zmarł, jego zwłoki zostały całkowicie ograbione. Skradziono nawet łoże, na którym leżał. Mistrz ceremonii nie znalazł ani naczyń, w które mógły nabrać wody, ani jakiejkolwiek części bielizny. W tym czasie na ulicach Rzymu dochodziło do brutalnych rozruchów i rabunków. Walki toczyły się między stronnikami kardynałów i rodów rzymskich a licznymi nepotami papieża, na których skupiła się złość rzymskiego motłochu. Zebrani na konklawe zwaśnieni kardynałowie potrzebowali jedynie trzech dni, aby wybrać następnego papieża (Innocentego VIII) i tym samym spacyfikować szerzącą się na ulicach rzeź.

Papież został pochowany w bazylice San Pietro in Vaticano, a ostatecznie spoczął w Grotach Watykańskich. Kardynał Giulio della Rovere (późniejszy papież Juliusz II) zlecił po śmierci wuja budowę jego grobowca, powierzając pracę florenckiemu rzeźbiarzowi Antonio del Pollaiolowi. Po dziewięciu latach został on ukończony (1493), a dziś jest eksponowany w skarbcu bazyliki watykańskiej. Wykonany z brązu nagrobek, ukazujący leżącą postać papieża, dekorowany jest personifikacjami cnót i sztuk, jak również herbem rodowym della Rovere – motywem drzewa dębu z dwunastoma żołędziami. Herb ten, nader często spotykany na murach Rzymu, pozyskał papież (niskiego przecież urodzenia) od pewnej arystokratycznej rodziny z Piemontu, z którą dzielił nazwisko, ale nie był nawet skoligacony.

Budowle i obiekty powstałe z inicjatywy Sykstusa IV:

•     Modernizacja kościoła San Pietro in Vincoli – siedziby kardynała, zanim został papieżem
•   Stworzenie pomieszczeń przeznaczonych na zbiory nowej Biblioteki Watykańskiej i udekorowanie ich freskami (niezachowane). Jedyny zachowany, autorstwa Melozza da Forlì (Muzea Watykańskie), ukazuje papieża w otoczeniu jego nepotów – Papież Sykstus IV powołuje Bartolomea Platinę na prefekta Biblioteki Watykańskiej.
•     W związku z Rokiem Jubileuszowym (1475) odnowienie licznych kościołów, w tym San Vitale, Santa Balbina, Santi Cosma e Damiano, Santi Nereo e Achilleo
•     Wzniesienie Ponte Sisto (1473), mostu łączącego Zatybrze (Trastevere) z centrum miasta
•   Odnowienie i rozbudowa budynku szpitala Ospedale di Santo Spirito, o wnętrzu wzbogaconym freskami
•     Budowa bazyliki Santa Maria del Popolo (1472–1477) wraz z usytuowaną wewnątrz kaplicą przeznaczoną dla członków rodziny papieskiej
•       Budowa kościoła Santa Maria della Pace, 1482
•     Budowa kaplicy Sykstyńskiej (1475–1483) i udekorowanie jej ścian freskami, między innymi Sandra Botticellego, Pinturicchia, Pietra Perugina, Antonia del Pollaiolii, czy Melozza da Forli.